Darmdysfunktion als „Keim“ affektiver Störungen

Der Gastrointestinaltrakt kommuniziert mit dem Gehirn über neurale Signale, Hormone und Zytokine. Eine Imbalance im Darmmikrobiom, eine erhöhte Permeabilität der Darmschleimhaut und eine Aktivierung des Darmimmunsystems können über diese Informationskanäle unbewusst emotional-affektive und kognitive Prozesse im Gehirn beeinflussen und damit zur Entstehung neuropsychiatrischer Störungen beitragen.

Zytokin-Hypothese

Die Pathogenese der Depressionskrankheit wird durch verschiedene Hypothesen erklärt. Neben einem Funktionsdefizit zerebraler Monoaminsysteme stehen eine erhöhte Aktivität der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse sowie des Immunsystems im Mittelpunkt der Überlegungen. Für die Zytokin-Hypothese spricht unter anderem, dass sich bei depressiven Patienten häufig erhöhte Konzentrationen proinflammatorischer Zytokine im Blut und im Liquor cerebrospinalis finden. Diese erhöhten Zytokinspiegel können ohne erkennbare systemische Entzündungskrankheit auftreten, sind aber oft mit chronischem Schmerz, Reizdarmsyndrom, kardiovaskulären Erkrankungen oder Krebs vergesellschaftet. Außerdem ist gut belegt, dass die therapeutische Anwendung von Interferonen oder Interleukin-2 bei einem Teil der Patienten Depression auslösen kann.

Bis vor Kurzem hätte kaum jemand geglaubt, dass zytokininduzierte neuropsychiatrische Erkrankungen vom Darm ausgehen können. Michael Maes, der in den 1990er-Jahren wesentlich zur Formulierung der Zytokin-Hypothese der Depression beigetragen hat, macht das Darmmikrobiom und eine lecke Darmschleimhaut für die Entstehung von Depressionen verantwortlich. Durch die erhöhte Permeabilität der Mukosa kommt es zu einer verstärkten Translokation von Lipopolysacchariden (Endotoxinen) gramnegativer Enterobakterien in die Darmwand, wo sie eine Immunantwort mit Zytokinfreisetzung in die Blutbahn auslösen. Diese Hypothese wird durch Befunde gestützt, dass sich bei depressiven Patienten erhöhte Konzentrationen von Immunglobulin M und A gegen Bakterienlipopolysaccharide nachweisen lassen. Damit ist auch ein charakteristisches Symptomprofil (Erschöpfung, gastrointestinale Symptome) verbunden. Bei Patienten mit chronischem Erschöpfungssyndrom wird eine ähnliche Pathogenese angenommen.

Glücklose Reizdarmforschung

Die angesprochenen Befunde rücken die Darmdysfunktion und eine gestörte Darm-Gehirn-Achse als wichtige Faktoren bei der Pathogenese affektiver Störungen in das Blickfeld. Die Interaktion zwischen Gehirn und Darm wurde in den vergangenen 15 Jahren besonders hinsichtlich der Pathogenese des Reizdarmsyndroms erforscht. Obwohl diese Forschungsanstrengungen in der Entwicklung neuer Therapieprinzipien erfolglos blieben, haben sie gezeigt, dass eine geringgradige Entzündung und Immunaktivierung in der Darmwand für die Hauptsymptome (Schmerz, veränderte Darmfunktion) und Komorbiditäten (Ängstlichkeit, Depression) des Reizdarmsyndroms mitverantwortlich sind. Neue Untersuchungen zeigen eindrucksvoll, dass die Zusammensetzung des Darmmikrobioms pathologisch verändert ist. Zusätzlich ist eine verstärkte Translokation immunaktiver Bakterienlipopolysaccharide sehr wahrscheinlich, da sowohl gastrointestinale Infektionen als auch Stress zu einer Erhöhung der Darmmukosa-Permeabilität führen, wie sie auch beim Reizdarmsyndron beobachtet wird.

Die dreibahnige Darm-Gehirn-Achse

Damit die vom Darm ausgehenden neuropsychiatrischen Störungen verstanden werden können, müssen die verschiedenen Kommunikationswege zwischen Darm und Gehirn bzw. Gehirn und Darm analysiert werden (Abb.). Durch eine Immunaktivierung in der Darmwand kommt es nicht nur zu einer vermehrten Bildung von Zytokinen, sondern auch zu einer Aktivierung und Sensibilisierung afferenter Nervenfasern. Außerdem wird die Aktivität verschiedener endokriner Zellen in der Darmschleimhaut beeinflusst. Somit wirken neurale, immunologische und endokrine Informationskanäle zwischen Gastrointestinaltrakt und Gehirn zusammen, um so verschiedene Gehirnfunktionen wie Appetitkontrolle, Schmerz, Emotion, Affekt und Kognition in der einen oder anderen Weise zu beeinflussen (Abb.).

Doppelte sensible Innervation

Im Unterschied zu vielen anderen Organen wird der Magen-Darm-Trakt von zwei Populationen sensibler Neuronen versorgt, die Informationen direkt an das Rückenmark (spinale Afferenzen) und den Hirnstamm (vagale Afferenzen) übermitteln. Insbesondere der Nervus vagus ist hauptsächlich ein sensibler Nerv, sind doch 80–90% seiner Fasern afferent. Aufgrund ihrer sensorischen Eigenschaften übermitteln vagale und spinale Afferenzen kontinuierlich Informationen über die mechanischen und chemischen Verhältnisse im Lumen und in der Wand des Gastrointestinaltrakts. Beim gesunden Menschen bleiben diese Nachrichten größtenteils unbewusst. Untersuchungen mit funktionellem Neuroimaging zeigen jedoch, dass Informationen aus dem Magen-Darm-Trakt nicht nur für die autonome Organsteuerung von Belang sind, sondern auch an die Zentralkerne des limbischen Systems gehen und auf diese Weise den emotional-affektiven Status des Individuums beeinflussen können.

Bei Überdehnung oder Entzündung des Gastrointestinaltrakts vermitteln die abdominellen Afferenzen bewusst wahrgenommene Empfindungen wie Schmerz. Abdomineller Schmerz ist auch ein Leitsymptom funktioneller Magen- und Darmstörungen wie des Reizdarmsyndroms, obwohl in diesem Fall nicht bekannt ist, welche Schmerzreize als Auslöser infrage kommen. Neben einer Sensibilisierung von nozizeptiven Nervenfasern und zentralen Schmerzrelays (als Folge einer infektiösen Gastroenteritis oder einer Immunaktivierung durch bakterielle Translokation) könnte eine verstärkte Aktivierung der Schmerz-Matrix im Gehirn, eine erhöhte Vigilanz gegenüber Schmerzreizen oder eine erniedrigte Aktivität zentraler Schmerzhemmsysteme für chronischen Bauchschmerz verantwortlich sein. Experimentelle Untersuchungen zeigen, dass insbesondere vagale Afferenzen auf proinflammatorische Interleukine ansprechen, die bei Infektionen und Entzündungen gebildet werden, und so auch an der zentralen Übertragung immunologischer Prozesse in der Peripherie beteiligt sind.

Die Immunsystem-Gehirn-Achse

Das ausgedehnte Immunsystem in der Darmwand steht mit dem Darmmikrobiom in einem dynamischen Gleichgewicht. Bei Änderungen der Zusammensetzung des Darmmikrobioms und/oder erhöhter Mukosa-Permeabilität kann es zur Translokation von Bakterienbestandteilen oder Bakterien kommen. Die aus der resultierenden Immunaktivierung freigesetzten Zytokine können über verschiedene Wege ins Gehirn gelangen oder über eine spezielle Signalkaskade in der Blut-Hirn-Schranke eine neuroinflammatorische Antwort der zerebralen Mikrogliazellen induzieren.

Im präklinischen Versuchsansatz kann mit der Verabreichung bakterieller Lipopolysaccharide das Szenario eines Infekts und seiner Auswirkungen auf das Gehirn modelliert und analysiert werden. Eigene Untersuchungen konnten aufzeigen, dass infektadäquate Dosen von Lipo­polysaccharid nicht nur typische Symptome einer akuten Infektionserkrankung auslösen, sondern auch Verhaltensänderungen bewirken, die lang nach Abklingen der akuten Krankheitssymptome auf eine depressive Verstimmung hindeuten.

Die endokrine Darm-Gehirn-Achse

Im Magen-Darm-Trakt werden mehr als 20 verschiedene Hormone von endokrinen Zellen in der Schleimhaut gebildet und freigesetzt. Sie sind nicht nur für die Koordination der Verdauung selbst, sondern auch für die Kommunikation mit dem Gehirn von Bedeutung. Neben der Vermittlung von Hunger- und Sättigungsgefühl und der Appetitkontrolle können gastrointestinale Hormone auch die emotional-affektive Stimmungslage beeinflussen, wie die in der Tabelle zusammengefassten Beispiele zeigen. Außerdem zeigt sich immer deutlicher, dass die Funktion der endokrinen Zellen im Gastrointestinaltrakt eng mit der Aktivität des Darmmikrobioms zusammenhängt. Eigene Versuche ergaben, dass eine genetische Deletion des Sättigungshormons Peptid YY zu einem depressionsartigen Phänotyp führt.

Zusammenfassung

Präklinische und klinische Befunde belegen zunehmend, dass eine Störung des Darmmikrobioms und eine damit zusammenhängende oder auf anderen Ursachen beruhende Dysfunktion des Magen-Darm-Trakts erhebliche Auswirkungen auf emotional-affektive und kognitive Prozesse im Gehirn haben. Damit erhält die Metapher des „Bauchgefühls“ eine besondere wissenschaftliche Bedeutung: Der physiologische oder pathophysiologische Zustand des Gastrointestinaltrakts ist unbewusst mitbestimmend für die Stimmungslage.

Autor: Univ.-Prof. Dr. Peter Holzer, Inst. für Exp. und Klin. Pharmakologie, Medizinische Universität Graz, Universitätsplatz 4, 8010 Graz, E-Mail: peter.holzer@medunigraz.at

DRUCKEN SENDEN PDF EMPFEHLEN