NAFLE und NASH: die häufigsten Leberschäden in westlichen Ländern
NAFLE und NASH – häufige Ursache für Zirrhose
Die nicht-alkoholinduzierte Fettlebererkrankung (NAFLE) geht mit einer vermehrten Lipidspeicherung in der Leber einher, ohne dass ein gesteigerter Alkoholkonsum vorliegt. Histologisch besteht in mehr als 50% der Hepatozyten eine gesteigerte hepatozelluläre Lipidablagerung. Eine nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH) besteht bei zusätzlicher lobulärer Inflammation und hepatozellulärer Schädigung mit und ohne Zeichen einer Fibrose oder Zirrhose.
Die häufigsten Ursachen einer chronischen Lebererkrankung sind die nicht-alkoholinduzierte Fettlebererkrankung (NAFLE), als ein Teil des metabolischen Syndroms (Tab.), Alkoholabusus und die infektiöse Hepatitis C. Die Pathogenese der NAFLE ist heute nur teilweise bekannt, wobei die Insulinresistenz mit Leberzellverfettung und nachfolgend Apoptose der Hepatozyten eine zentrale Rolle spielen dürfte und zur Steatohepatitis führt. Bis zu 20% der Patienten mit NAFLE entwickeln im Verlauf von fünf bis zehn Jahren eine Leberzirrhose. Auch bei retrospektiver Evaluation der so genannten kryptogenen Leberzirrhosen bei lebertransplantierten Patienten hat sich die NASH als häufige Ursache der Zirrhose ergeben.
Prävalenz
Die Prävalenz der NAFLE in der Gesamtpopulation von Industrieländern wird auf 20 bis 30% geschätzt. Die Prävalenz der NASH bei Typ-2-Diabetikern beträgt 50% und wird mit bis zu 100% bei adipösen Diabetikern angegeben. NAFLE ist eine Lebererkrankung, die 4,6-mal häufiger bei adipösen Patienten als bei Normalgewichtigen vorkommt. Im Rahmen des metabolischen Syndroms sind somit die Adipositas, die pathologische Glukosetoleranz sowie DM Typ 2 (mit Fettstoffwechselstörungen, v. a. Hypertriglyzeridämie) Risikofaktoren, eine NAFLE zu entwickeln. Es gilt eine Faustregel, die lautet: Je älter (NASH tritt kaum vor dem 45. Lebensjahr auf) und adipöser der Patient bzw. je schlechter die diabetische Stoffwechsellage, desto größer ist sein Risiko, eine NASH zu entwickeln. Kohlenhydrat- und Lipidmetabolismus werden durch Insulinresistenz und bei Insulinmangel beeinflusst (Abb. 1). Lebererkrankungen werden neben Nephropathie und den Angiopathien als eine der führenden Todesursachen bei Diabetes mellitus Typ 2 bezeichnet.
Diagnose von NAFLE und NASH
NAFLE kann bei Vorliegen der Risikofaktoren Insulinresistenz, des metaboli-schen Syndroms und unklarer Transaminasenerhöhung sowie gegebenenfalls sonographisch erhöhter Echogenität des Leberparenchyms vermutet werden (Abb. 2). Bei der Diagnose NASH handelt es sich um eine Ausschlussdiagnose, wobei ursächlich andere Erkrankungen der Leber (virale, autoimmune, toxische Hepatopathien, Mb. Wilson, Hämochromatose und a1-Antitrypsinmangel) ausgeschlossen werden sollten. Eine Diagnosesicherung erfolgt bioptisch, wobei aber sichergestellt werden muss, dass kein erhöhter Alkoholkonsum vorliegt. In vielen Fällen ist auch histologisch eine Differenzierung zwischen NASH und einer alkoholischen Steatohepatitis nicht möglich. Laborchemisch besteht bei NASH eine nur geringgradige Erhöhung der Gamma-Glutamyltransferase (GGT), der Quotient GOT/GPT ist <1, und diese Transaminasen sind um das bis zu 2- bis 3Fache über den Normalbereich erhöht. Bei bis zu 50% der Patienten kann die alkalische Phosphatase (AP) erhöht sein. Die übrigen Parameter zur Beurteilung der Leberfunktion wie Bilirubin, Prothrombinzeit, Carbohydrate-deficient Transferrin (CDT) und Cholinesterase (CHE) sind im Bereich der Norm, insbesondere solange keine Fibrose oder Zirrhose vorliegt.
Lebererkrankungen und DM Typ 2
Diabetes mellitus repräsentiert eine Gruppe metabolischer Erkrankungen, die durch gestörte Insulinsekretion und/oder Insulinwirkung charakterisiert sind. Die chronische Hyperglykämie ist mit dauerhafter Schädigung an unterschiedlichen Organen (Nephropathie, Retinopathie und Polyneuropathie) verbunden. Erst seit kurzer Zeit werden Lebererkrankungen als eine Komplikation bei DM Typ 2 anerkannt. 60 bis 80% der Patienten mit Lebererkrankung haben eine gestörte Glukosetoleranz und 10 bis 15% entwickeln DM. Häufig benötigen Patienten mit Lebererkrankung und DM Insulin. Das Spektrum an Lebererkrankungen bei DM Typ 2 umfasst die nicht-alkoholische Steatohepatitis bis zur Zirrhose, die Hepatitis C, das hepatozelluläre Karzinom, das akute Leberversagen und die Cholelithiasis. Die Inzidenz des hepatozellulären Karzinoms ist bei Diabetikern 4fach erhöht.
Therapiemöglichkeiten bei NAFLE und NASH
Mit Ausnahme von Miglitol haben alle Medikamente, die zur Therapie des Diabetes mellitus eingesetzt werden, Einfluss auf die Leberfunktion oder können wie in Fallberichten beschrieben zu hepatotoxischen Reaktionen führen. Neuere Studien zeigen, dass die Thiazolidinedione (TZD), Pioglitazon und Rosiglitazon sowie Metformin einen positiven therapeutischen Effekt bei nicht-alkoholischer Steatohepatitis haben können. Ungünstig zeigte sich in den Studien mit TZD, dass bei vielen Patienten eine weitere Gewichtszunahme auftrat und eine gewisse Hepatotoxizität besteht. Deshalb wurde Troglitazon in den USA vom Markt genommen. Die langfristige Therapiesicherheit der TZD ist noch ungeklärt. Metformin stellt eine evidenzbasierte Säule der Therapie des Diabetes mellitus dar, allerdings sind zur Therapie der NAFLE noch größere, doppelblinde Studien mit histologischer Auswertung des Therapieerfolges notwendig. Für hepatoprotektive Substanzen wie Ursodeoxycholsäure (UDC) konnte bisher kein Vorteil gegenüber einem Placebo nachgewiesen werden, und für Anti-oxidanzien wie Vitamin E ist ein therapeutischer Nutzen bislang auch nicht nachgewiesen. Lipidsenker wurden bisher nicht in kontrollierten Studien zur Therapie der NAFLE oder der NASH untersucht.
Diät mit kontrollierter Gewichtsreduktion und körperliches Training wirken sich positiv auf die Insulinresistenz und somit auf die damit zusammenhängenden Erkrankungen aus. Eine zu rasche Gewichtsreduktion kann zu einer Exazerbation der Steatohepatitis und zur Beschleunigung eines Leberversagens führen. Dabei müssen besonders chirurgische Verfahren zur Gewichtsreduktion (jejunoileale Bypassoperation) vorsichtig beurteilt werden, da sie sich negativ auf eine NAFLE auswirken können. Die wichtigste Grundlage der Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 und ebenso der nicht-alkoholischen Steatohepatitis ist die Lebensstilmodifikation mit Gewichtsreduktion und gesteigerter körperlicher Aktivität.
