Infektiologie & Hygiene

Therapie der Influenza

Einleitung

Moderne antivirale Medikamente sind effektiv und zeichnen sich durch ein positives Nebenwirkungsprofil aus. Bei Verordnung der entsprechenden Präparate müssen jedoch klinische und virologische Aspekte bedacht werden, die für den Erfolg von Prophylaxe und Therapie entscheidend sind. Die antivirale Therapie muss zumindest innerhalb von 48 Stunden nach Erkrankungsbeginn begonnen werden, um einen messbaren Therapieerfolg zu erzielen. Die höchsten Virusmengen werden in respiratorischen Sekreten unmittelbar nach Beginn der klinischen Symptomatik gemessen, so dass zu diesem Zeitpunkt auch die maximale Wirkung erzielt werden kann. Die Diagnose einer Influenzavirus-Infektion und damit die Indikationsstellung für eine antivirale Therapie ist mittels Laboruntersuchung in der Regel nicht innerhalb dieses Zeitraums möglich. Rezent konnten wir zeigen, dass Schnelltests, die innerhalb weniger Minuten eine Diagnose ermöglichen, sich bei Erwachsenen durch eine Sensitivität von weniger als 20% auszeichnen. Die Entscheidung für oder gegen eine antivirale Therapie muss daher auf der klinischen Diagnose basieren, die eine Sensitivität von ~60–75% und Spezifizität von ~55% während der Influenzasaison erreicht.1 In Hinblick auf eine effektive Prophylaxe kann die Wichtigkeit der jährlichen aktiven Immunisierung gegen die epidemische Influenza nicht ausreichend betont werden. Aktive Schutzimpfungen gegen die epidemische Influenza werden in Österreich jedoch schlecht angenommen – die jährlichen Impfraten liegen sogar unter dem ohnehin niedrigen europäischen Durchschnitt von rund 20%.

Therapie der epidemischen Influenza

M2-Kanal-Blocker
Amantadin und Rimantadin wirken durch die Blockade des viralen M2-Proteinionenkanals von Influenza-A-Viren (Tab. 1). Das M2-Protein ist essenziell für die Freisetzung der viralen Nukleinsäure und die Regulation des intrazellulären pH-Wertes. M2-Inhibitoren haben mehrere entscheidende Nachteile. Sie wirken ausschließlich gegen Influenza-A-Viren, weil Influenza-B-Viren die entsprechende Zielstruktur, das Matrixprotein M2, nicht besitzen, und es treten unter Therapie rasch resistente Influenzastämme auf. Amantadin und Rimantadin verkürzen die Influenzaerkrankung um einen Tag, beeinflussen aber nicht die Dauer der Virusausscheidung oder den Verlauf einer asymptomatischen Influenzavirusinfektion.2 Amantadin wird auch in der Therapie des Morbus Parkinson eingesetzt. In Analogie sind primär reversible, zentralnervöse Nebenwirkungen zu erwarten. Diese Nachteile limitierten wesentlich den klinischen Einsatz. Seit der Entwicklung modernerer Substanzen ist der Einsatz von M2-Inhibitoren für die saisonale Influenza obsolet geworden und sollte nur bei einer Influenza erwogen werden.

Neuraminidase-Inhibitoren

Neuraminidase-Inhibitoren wirken auf Influenza-A- und -B-Viren sowie auf Vogelgrippe-Viren (Tab. 1). Zanamivir ist ein inhalativer Neuraminidase-Inhibitor, der kaum Nebenwirkungen hat. Wegen der Gefahr eines Bronchospasmus ist dieses Medikament nicht für den Einsatz bei Patienten mit bekannter Hyperreagibilität des Bronchialsystems (Asthmatiker) zugelassen. Durch die inhalative Applikation ist eine ausreichende Wirkstoffzufuhr bei Patienten ohne entsprechende Inhalationstechnik zweifelhaft.3

Oseltamivir kann oral appliziert werden und ist für die Behandlung der Virusgrippe ab dem 1. Lebensjahr zugelassen (Tab. 2). Oseltamivir verkürzt die Dauer einer Influenzaerkrankung im Median um 36 Stunden,4 führt zu einer deutlichen Reduktion der bakteriellen Komplikationen trotz reduziertem Antibiotikagebrauch und der Hospitalisierungsrate.5 Die Therapie sollte innerhalb der ersten zwei Tage nach Auftreten der Symptome begonnen werden. Im Falle einer Influenzapandemie ist ebenfalls von einer wesentlichen Reduktion von Hospitalisierungen und Mortalität durch den Einsatz von Oseltamivir auszugehen.6 Die Effizienz von Oseltamivir zur Prävention der saisonalen Influenza beträgt jedoch nur 61–73%;9 bei der Prävention von Komplikationen des unteren Respirationstrakts ist sie aber signifikant höher als mit Placebo.

Eine Resistenz gegen Oseltamivir wurde bisher sehr selten beobachtet. In klinischen Studien zur Wirksamkeit von Oseltamivir waren weniger als 1% aller klinischen Isolate resistent. Suboptimale Dosierung und Dauer der antiviralen Therapie können jedoch rasch zur Resistenzentwicklung führen. In zwei klinischen Studien wurden Kleinkinder mit Influenza-A-Virusinfektion mit einer vergleichsweise geringen Dosis von Oseltamivir behandelt und eine Resistenzentwicklung wurde bei rund 16% der behandelten Patienten beobachtet. In einer weiteren Studie trat eine Resistenz gegen Oseltamivir bei rund 25% der Patienten mit A/H5N1-Infektion auf.10 N1-Influenzaviren mit His274Tyr-Mutation sind hochresistent gegen Oseltamivir, aber auch deutlich geringer replikationskompetent und weiterhin sensitiv gegenüber Zanamivir.11, 12

Therapie der pandemischen Influenza

Die Neuraminidase-Inhibitoren werden primär in allen nationalen Pandemieplänen für die Therapie und Chemoprophylaxe in einer Influenzapandemie aufgeführt. Im Falle einer Influenzapandemie ist eine wesentliche Reduktion von Hospitalisierungen und Mortalität durch den Einsatz von Neuraminidase-Inhibitoren zu erwarten.6 Mathematische Modelle sprechen für eine Prävention oder zumindest eine deutliche Verzögerung einer entstehenden Pandemie durch den großflächigen Einsatz einer wirksamen Chemoprophylaxe.7, 8 Eine antivirale Resistenzentwicklung unter Therapie mit Neuraminidase-Inhibitoren bzw. Zunahme der resistenten Influenza-stämme während einer Pandemie könnte die Wirksamkeit dieser Substanzklasse weiter reduzieren.

In einer Pandemiesituation ist mit einer deutlich höheren Resistenzrate zu rechnen, als bisher in kontrollierten klinischen Studien beobachtet wurde. Der großflächige Einsatz antiviraler Medikamente, wie von nationalen Pandemieplänen vorgesehen, und die große Anzahl an Influenzaerkrankungen während einer Pandemie machen selbst eine Resistenzrate von ~1% klinisch relevant und erhöhen gleichzeitig den Selektionsdruck auf sensible Influenzastämme. Suboptimale Dosierung und Dauer der antiviralen Therapie, z.B. durch Knappheit der antiviralen Medikamente oder Selbstmedikation, können die Resistenz-entwicklung zusätzlich fördern. In zwei klinischen Studien wurden Kleinkinder mit Influenza-A-Virusinfektion behandelt und eine Resistenzentwicklung wurde bei rund 16% der behandelten Patienten beobachtet.10, 13 Als wahrscheinlichste Ursache wurde eine zu niedrige Dosierung des Neuraminidase-Inhibitors identifiziert, diese wurde nicht ausreichend an das Körpergewicht angepasst.10

Klinische Isolate mit Resistenz gegen Neuraminidase-Inhibitoren waren bisher deutlich geringer replikationskompetent in vitro als Wildvirusstämme.11, 12 Die Fitness eines pandemischen, Oseltamivir-resistenten Influenzastammes lässt sich jedoch nicht vorhersagen. Nationale Pandemiepläne sollten daher Alternativen für diesen Fall enthalten. In der Behandlung und Prävention Oseltamivir-resistenter Stämme erscheint die Kombination mit Amantadin wegen unterschiedlicher Wirkmechanismen theoretisch sinnvoll. Im Mausmodell zeigte die Kombination eine bessere Wirksamkeit im Schutz vor einer Influenzaviruserkrankung wie auch in der Prävention einer Resistenzentstehung15 als die jeweilige Einzelsubstanz.14 Für die Wirksamkeit der Kombinationstherapie liegen derzeit keine Daten aus kontrollierten klinischen Studien vor. Im Gegensatz zum aktuellen österreichischen Pandemieplan wird z.B. im deutschen Pandemieplan dieser Unsicherheit Rechnung getragen und nicht von der Verwendung von Amantadin abgeraten. Allerdings verfügen nur in wenigen europäischen Ländern Amantadin enthaltende Antiparkisonarzneimittel über die Zusatzindikation Therapie und Prophylaxe der Influenza-A-Virusgrippe (ab dem 5. Lebensjahr).

Symptomatisch-supportive und adjuvante Therapie

Glukokortikoide
Die Datenlage zur Gabe von Glukokortikoiden bei viralen Infektionen des unteren Respirationstrakts ist derzeit heterogen. Eine Metaanalyse zeigte einen positiven Effekt von Steroiden auf den Verlauf einer Influenza-A-Virus-Pneumonie.16 Eine Verdoppelung der Dosis inhalativer Steroide bei akuter Exazerbation eines Asthma bronchiale und eine systemische Kortisontherapie bei Kindern mit akuter viraler Bronchiolitis erbrachten keinen nachweisbaren positiven Effekt.17–19

Ein Schutz vor Exazerbationen eines Asthma bronchiale konnte bei Schulkindern mit moderaten Dosen eines inhalativen Steroids (400µg Beclomethason täglich) nicht erzielt werden.20–21 Der Einsatz von Kortikosteroiden in der Prävention und Therapie einer viralen Erkrankung des unteren Respirationstrakts bleibt insgesamt kontrovers diskutiert, scheint aber bei der Therapie der Influenzavirusinfektion und der viralen Pneumonie positive Effekte zu erzielen.

Antiobstruktive Therapie in der akuten viralen Erkrankung

Bronchodilatoren sind ein wichtiger Bestandteil in der antiobstruktiven Therapie der infektexazerbierten COPD. Die Verwendung von Bronchodilatatoren bei der Bronchiolitis wird ebenfalls kontrovers diskutiert. Eine Metaanalyse bisheriger Studien fand keinen eindeutigen Benefit, während eine andere Metaanalyse minimale, kurzzeitige Verbesserungen der klinischen Symptomatik nachwies.22 Bronchodilatatoren werden daher nicht routinemäßig in der Therapie der Bronchiolitis eingesetzt.23 Die empirisch-probatorische Therapie mit α-adrenergen oder β-adrenergen Medikamenten ist eine Option, die jedoch nur bei raschem klinischem Erfolg fortgeführt werden sollte. Inhalationen mit warmer, angefeuchteter Luft zeigten in drei klinischen Studien einen Benefit bei Infektionserkrankungen der oberen Atemwege, während drei weitere Studien diese Resultate nicht bestätigen konnten.24

Vitamin C, Vitamin A und traditionelle Volksmedizin

Die Einnahme von Nahrungsergänzungsmitteln zur Stärkung des Immunsystems ist en vogue. Die Wirksamkeit konnte allerdings nur in Ausnahmen bewiesen werden. Vitamin C reduzierte in einer klinischen Studie die Inzidenz und Krankheitsdauer oberer Atemwegs-infektionen.25 Vitamin-A-Defizienz ist ein bekannter Risikofaktor für einen schweren Verlauf einer Maserninfektion. In einer Metaanalyse zeigte die Gabe von Vitamin A in zwei Einzeldosen eine signifikant reduzierte Pneumonie-assoziierte Letalität bei Kindern unter dem 2. Lebensjahr.26 Patienten mit Pneumonien durch andere virale Erreger profitierten nicht von der Gabe von Vitamin A.27 Die Wirksamkeit anderer Substanzen in der traditionellen Volksmedizin konnte in klinischen Studien nicht bestätigt werden.

Literatur

1 Monto AS et al, Arch Intern Med 2000; 160: 3243-7

2 Jefferson T et al, Cochrane Database Syst Rev 2006; CD001169

3 Diggory P et al, BMJ 2001; 322: 577-9

4 Matheson NJ et al, Cochrane Database Syst Rev 2003; CD002744

5 Hayden FG et al, J Infect Dis 2006; 194 Suppl 2: S119-S126

6 Gani R et al, Emerg Infect Dis 2005; 11: 1355-62

7 Ferguson NM et al, Nature 2005; 437: 209-14

8 Longini IM et al, Science 2005; 309: 1083-7

9 Jefferson TO et al, Cochrane Database Syst Rev 2006; 3: CD001265

10 Ward P et al, J Antimicrob Chemother 2005; 55 Suppl 1: i5-i21

11 Le QM et al, Nature 2005; 437: 1108

12 Mishin VP et al, Antimicrob Agents Chemother 2005; 49: 4515-20

13 Kiso M et al, Lancet 2004; 364: 759-65

14 Masihi KN et al, J Chemother 2007; 19: 295-303

15 Ilyushina NA et al, Antiviral Res 2006; 70: 121-31

16 Cheng VC et al, J Infect 2004; 49: 262-73

17 Harrison TW et al, Lancet 2004; 363: 271-5

18 FitzGerald JM et al, Thorax 2004; 59: 550-6

19 Patel H et al, Cochrane Database Syst Rev 2004; CD004878

20 Doull IJ et al, BMJ 1997; 315: 858-62

21 McKean M et al, Cochrane Database Syst Rev 2000; CD001107

22 Kellner JD et al, Cochrane Database Syst Rev 2000; CD001266

23 Diagnosis and management of bronchiolitis. Pediatrics 2006; 118: 1774-93

24 Singh M, Cochrane Database Syst Rev 2006; 3: CD001728

25 Van Straten M et al, Adv Ther 2002; 19: 151-9

26 Huiming Y et al, Cochrane Database Syst Rev 2005; CD001479

27 Ni J et al, Cochrane Database Syst Rev 2005; CD003700</i>

Noch keine Bewertungen vorhanden
Letztes Update:19 September, 2008 - 23:00